亨廷顿病被称为“世界上最悲伤的舞蹈”——患者发病后会出现不受控制的舞蹈样动作，认知逐渐衰退，丧失生活能力，在确诊后的8-10年内走向生命终点。全球尚无药物根治这种致命的遗传性神经退行性疾病，传统治疗只能缓解“舞蹈”症状，却无法阻止神经元持续死亡。在中国，约3万名患者笼罩在“生命倒计时”的阴影下。
复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙说：“有些人有家族病史，却不愿做基因检测。一旦查出携带致病基因，就等于提前收到死亡通知，只能眼睁睁等待发病。”团队曾收到患者家属来信：“什么时候能有药？我把房子卖了捐给你们做研究行吗？”这样的恳切诉求，成为鲁伯埙团队十余年攻关路上最坚定的动力。
如今，团队终于破解了亨廷顿病的致病“分子密码”，研发出一种小分子“胶水”，可精准清除体内致病蛋白，不仅为亨廷顿病的治疗带来曙光，更为干预和治疗80%“不可成药”致病蛋白靶点导致的疾病提供了新的工具。由鲁伯埙团队领衔的“亨廷顿病的机制与靶向干预策略研究”项目，日前荣获2024年度上海市自然科学奖一等奖。
30年雾里看花，终摸清致病机制
上世纪90年代，科学家就已找到亨廷顿病的“元凶”——HTT基因突变产生的毒性蛋白mHTT，其含有一段异常延长的多聚谷氨酰胺链。但此后30年，人们始终未解：mHTT为何会不断积累，导致病程加速？
团队利用自主研发的化学生物学标记追踪技术发现，mHTT会“隐身”。同一患者细胞里的mHTT存在多种结构状态：一部分能被细胞自噬系统识别并清除，另一部分却因结构扭曲“躲”过清理，继而触发“恶性循环”：毒性蛋白积累→激酶激活→加剧蛋白堆积，加速病情恶化。
揭开“病程加速”的谜底，为后续干预提供了潜在靶点。然而，mHTT与正常HTT蛋白如同“双胞胎”，仅靠多出的一条“小尾巴”，传统药物根本无法区分。“如果把正常蛋白也一并破坏，副作用会非常大，所以过去的治疗始终治标不治本。”复旦大学生命科学学院教授丁澦解释。
十年磨一剑，创造分子“胶水”
传统药物靠“堵住”致病蛋白的活性中心，总会留下漏网之鱼，致病蛋白重新积聚，会继续破坏神经元。鲁伯埙决定换条思路：“细胞本身就有清除垃圾的机制，可以利用细胞的自噬系统，让致病蛋白自己‘消失’。”但自噬系统“不分善恶”，怎样才能让它只瞄准致病蛋白？
2012年，鲁伯埙提出大胆设想：能否设计一种定向的分子“胶水”，只把致病蛋白黏在自噬体内“打包清运”？自噬体膜上广泛分布着LC3蛋白，若能找到一种小分子，一头抓住致病蛋白，另一头攥住LC3，且不碰到正常蛋白，就能实现精准清除。然而，要找到这样的“胶水”，无异于大海捞针。鲁伯埙说：“仅靠人工筛选，根本不可能从成千上万种化合物中找到目标。”
转机出现在2014年，复旦大学信息科学与工程学院教授费义艳带来一个高通量小分子芯片光学筛选系统。借助这项技术，团队终于从4000种化合物中锁定四种候选分子。但起初，这些候选“胶水”几乎对致病蛋白不起作用。这让鲁伯埙一度陷入怀疑：这条路是不是也走不通？
“我应该想到的”，谈及一筹莫展的那段时光，鲁伯埙仍感懊恼，“传统药物浓度越高效果越好，但‘胶水’要同时粘住两个蛋白，浓度太高反而会分别结合，而不是把目标拉到一块儿。”适度降低化合物浓度后，结果令人振奋：团队首创的自噬绑定化合物（ATTEC）能有效降解致病蛋白。
从“治一种病”到“治一类病”
2019年，团队成果登上《自然》并入选“年度十大论文”，国际同行评价ATTEC技术是“范式的转变”。然而，从动物实验到临床应用，仍有漫长征途。丁澦坦言，动物与人体差距巨大。例如，小鼠需携带比人类长两三倍的“尾巴”才出现轻微亨廷顿病症状，不能充分反映病症和治疗可行性；猕猴、猪等大动物模型成本高昂，且需等待它们步入中老年持续观察疗效，这要花费数年时间。
更现实的难题是资金。新药研发面临“3个10”困境：10亿元投入、10年周期、不到10%成功率。鲁伯埙透露，团队已将相关技术许可给创新药企，希望借助产业力量推动临床试验。
目前，团队原创的ATTEC技术正被拓展应用至帕金森病、乙肝、肥胖等更多疾病的治疗中。ATTEC技术的进一步发展，也能反哺亨廷顿病的药物开发，也许再过几年，基于靶向降解技术的小分子药片能真正走上临床，走向市场，让“世界上最悲伤的舞蹈”在科学指挥下缓缓落幕。
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